Шизофрения относится к сложным многофакторным заболеваниям: на риск ее развития влияют десятки и сотни генетических вариантов, а также внешние факторы. Один из генов, который давно привлекает внимание исследователей, — ZNF804A. Его варианты выявляли в геномных исследованиях как связанные с повышенным риском шизофрении, однако было неясно, как именно этот ген влияет на развитие нейронов.
Ученые из Великобритании и Германии изучили работу ZNF804A на модели человеческих глутаматергических нейронов коры. Это нейроны, которые используют глутамат как основной нейромедиатор для усиления передачи нервных сигналови в коре головного мозга. Такие клетки получили из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, а затем с помощью CRISPR снизили в них уровень белка ZNF804A.
Хотя ZNF804A считается транскрипционным фактором — белком, который может регулировать активность других генов, — изменения в транскриптоме оказались умеренными. Транскриптомом называют совокупность РНК, которые синтезируются в клетке и отражают, какие гены в ней активны. Тем не менее среди изменившихся генов были гены, связанные с синапсами, межклеточными контактами и передачей сигналов.
Наиболее заметные изменения исследователи обнаружили в нейритах — отростках нейронов, из которых формируются аксоны и дендриты. В нейритах клеток с нарушенной работой ZNF804A накапливалось больше белков, связанных с трансляцией, то есть синтезом белка по матрице РНК. В том числе там было больше компонентов рибосом — клеточных структур, которые непосредственно собирают белки.
Это указывает на усиление локальной трансляции в отростках нейронов. Такой механизм особенно важен для синапсов: клетка может быстро производить нужные белки прямо рядом с местом контакта с другим нейроном, не дожидаясь доставки из тела клетки. В мутантных нейронах это сопровождалось увеличением числа возбуждающих синапсов и повышенной электрической активностью.
Авторы предполагают, что ZNF804A помогает ограничивать локальный синтез белка в развивающихся нейронах и тем самым регулирует образование синапсов. Нарушение этого контроля может быть одним из механизмов, через которые генетический риск шизофрении влияет на формирование нейронных сетей. При этом речь не идет о том, что один ген напрямую вызывает заболевание: шизофрения развивается в результате сложного взаимодействия множества факторов.
Работа опубликована в журнале Science Advances.